Целиакия, болезнь Уиппла – клинические маски

 

Целиакия, болезнь Уиппла – клинические маски

Целиакия (глютеновая энтеропатия, глютеновая болезнь, целиакия-спру, идиопатическая стеаторея, нетропическая спру) представляет собой заболевание тонкой кишки, характеризующееся атрофией ее слизистой оболочки, вызванной генетически обусловленной непереносимостью белка клейковины злаковых – глютена и образующегося из него глиадина. Целиакия наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью.

Н.В. Харченко, д.м.н., профессор; Н.Д. Опанасюк; Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика

Разнообразие спектра клинических проявлений при ряде заболеваний тонкой кишки, связанное с развитием синдрома мальабсорбции, зачастую значительно затрудняет своевременную постановку диагноза, требует глубокого знания механизмов развития этих болезней и подключения современных диагностических методов исследования.

К заболеваниям тонкой кишки, сопровождающимся полиорганной патологией, относятся целиакия и болезнь Уиппла.

Патогенез

Глютен – это проламин, концентрация которого наиболее высока в пшенице, ячмене и ржи. Глиадин представляет собой токсическую фракцию глютена. Полученные с помощью электрофоретического метода данные указывают на токсическое действие глиадинов на слизистую оболочку кишечника больных целиакией. Полный гидролиз глиадинов до отдельных аминокислот снимает токсический эффект. Однако гидролиз пепсином и панкреатическими пептидазами не устраняет токсическое действие глиадинов [6]. В последние годы отмечено, что около 95% больных целиакией являются носителями HLA DQ2 гетеродимеров, присутствующих у людей, имеющих HLA DR5, 7 и 17 [9, 14]. Установлено, что в молекуле глиадина есть участок, ответственный за его токсическое действие. Именно за счет этого участка молекулы глиадина происходит его распознавание как иммунологически активного компонента Т-лимфоцитами, имеющими генетические особенности в виде гетеродимера DQ2. Активация этих Т-лимфоцитов сопровождается индукцией клеточных иммунных реакций с реализацией цитокинов, обладающих цитотоксическими свойствами и вызывающих атрофию ворсинок. Атрофии кишечных ворсинок могут также способствовать интраэпителиальные лимфоциты, плотность которых при целиакии значительно увеличивается и которые также оказывают как прямой, так и опосредованный цитокинами цитотоксический эффект [16].

Представление о целиакии как о редком заболевании устарело. Введение в медицинскую практику скрининговых серологических методов диагностики показало, что ее распространенность может составлять от 1 : 100 до 1 : 300 [8, 15, 18]. Повышению частоты целиакии могло также способствовать то, что в Западной Европе и Америке за последние годы стали использовать в пищу сорта пшеницы с очень высоким содержанием клейковины.

Клиника

Существует два пика манифестации заболевания: первый – в раннем детском возрасте; второй – на третьем-четвертом десятилетии жизни. Различают три клинических типа целиакии: классическую, субклиническую и немую [1, 6, 10, 12, 17]. Классическая форма болезни встречается у менее половины больных. Чаще наблюдается субклиническая целиакия с незначительно выраженными, транзиторными и внекишечными проявлениями, а также немая форма, которую выявляют при скрининге. Наиболее типичные клинические признаки при тяжелом течении заболевания обусловлены глубокими нарушениями процессов пищеварения в тонкой кишке. К ним относятся диарея, полифекалия, стеаторея, метеоризм, анорексия, потеря массы тела вплоть до кахексии, слабость. Стул частый, жидкий, обильный, пенистый, с остатками непереваренной пищи. Основной механизм диареи при целиакии связан с усилением кишечной секреции из-за повышения содержания простагландинов, что может объясняться, с одной стороны, повышенным синтезом простагландинов мононуклеарами, инфильтрирующими слизистую оболочку тонкой кишки, и с другой – снижением их инактивации вследствие атрофических изменений слизистой оболочки. Диарея влечет за собой потерю электролитов и дегидратацию [13]. В связи с нарушением усвоения питательных веществ развиваются полигиповитаминоз, гипоонкотические отеки. Истощение запасов кальция и магния может вызвать парестезии, мышечные судороги и даже тетанию. Мальабсорбция сопровождается остеопорозом, немотивированными переломами, различными неврологическими заболеваниями. К внекишечным проявлениям целиакии относится герпетиформный дерматит. При тяжелом течении заболевания, когда в патологический процесс вовлекается вся тонкая кишка, может развиться несовместимый с жизнью синдром тотального нарушения всасывания.

Осложнения

При длительном течении без лечения целиакия приводит к бесплодию у женщин, ранней менопаузе, фертильности, к угрозам выкидышей, в т. ч. и повторных. К неврологическим осложнениям относятся церебральная дегенерация, полинейропатия, миопатия, церебральная кальцификация. Тяжелый синдром мальабсорбции влечет за собой развитие остеопороза, патологических переломов. Опасным осложнением является язвенный еюнит с кровотечениями и перфорацией. Целиакия повышает риск развития таких неоплазм, как лимфомы (злокачественный гистиоцитоз кишечника, неходжкинские лимфомы, Т-клеточная лимфома) и аденокарцинома кишечника [6], особенно у лиц, не соблюдающих диету [10, 12, 13].

Диагностика

В диагностике целиакии важное место принадлежит серологическим методам исследования. Так, при целиакии определяется три вида антител: к глиадину, а также к компонентам соединительной ткани – эндомизину и ретикулину. Совместное определение антиглиадиновых антител IgG и IgA с помощью иммуноферментного метода ELISA является доступным и неинвазивным методом скринингового обследования групп риска. Еще более чувствителен и специфический маркер целиакии – определение эндомизиальных антител класса IgA и антител к тканевой трансглютаминазе [10, 11].

Вторым направлением является морфологическая диагностика биоптатов слизистой оболочки дистальных отделов двенадцатиперстной кишки, позволяющая выявить атрофию ворсинок тонкой кишки, которая может быть тотальной, субтотальной и очаговой. Изменяется плотность расположения ворсинок, обнаруживается гипертрофия крипт, повышается количество интраэпителиальных лимфоцитов. При нормальной гистологической картине диагноз целиакии исключают, а при положительных результатах исследование повторяют после курса аглютеновой диеты. Нормализацию морфологической картины после такого диетического лечения подтверждает диагноз [6, 10]. Клинический эффект аглютеновой диеты начинает выявляться через 6-8 сут, однако для достоверного выяснения эффективности этой диеты требуется не менее 1 – 1,5 месяцев [12]. Труднодоступность тонкой кишки для эндоскопической диагностики в будущем будет преодолена после более широкого внедрения в клиническую практику метода капсульной эндоскопии.

Общеклинические методы исследования неспецифичны, однако они позволяют выявить анемию, гипопротеинемию, гипоальбуминемию, гипокальциемию, гиповитаминозы и другие метаболические расстройства, требующие коррекции.

Лечение

Аглютеновая диета является средством базисной терапии целиакии. Основные принципы этой диеты такие [7]:

  • исключение продуктов, содержащих глютен (пшеницы, ржи, ячменя и овса), а также продуктов, усиливающих бродильные и гнилостные процессы;
  • полноценность рациона с повышенным содержанием белка и солей кальция;
  • ограничение механических и химических раздражителей слизистой оболочки кишечника.

Наряду с аглютеновой диетой корригируют белково-витаминную недостаточность и другие нарушения, связанные с мальабсорбцией. При анемии назначают препараты фолиевой кислоты, витамин В12, поливитамины, а также препараты железа. При дегидратации и нарушениях водноэлектролитного обмена проводят внутривенное замещение жидкости и электролитов. При стеаторее, а также клинических признаках остеопороза вводят препараты кальция и витамин D. В целях коррекции дисбиоза используют пробиотики. Диарея является показанием к назначению препаратов, обладающих абсорбирующими, цитопротективными свойствами (смекта).

Болезнь Уиппла (кишечная липодистрофия, липогранулематоз брыжейки) – редкое системное заболевание, связанное с воздействием Tropheryma whippelii и аномальной реакцией макрофагов на фоне дефектов гуморального и клеточного иммунитета, при котором первично поражаются тонкая кишка, мезентериальные лимфатические узлы и синовиальные оболочки суставов. В патологический процесс могут вовлекаться любые органы. Заболевание впервые описал в 1907 г. американский патологоанатом G.H. Whipple. Исследуя органы брюшной полости больного, умершего от неизвестной хронической болезни, проявлявшейся в виде тяжелой диареи, истощения, кашля, анемии и мигрирующего полиартрита, Уиппл обнаружил инфильтрацию стенки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов крупными «пенистыми» клетками (макрофагами), диффузное отложение липидов, местами с образованием жиросодержащих полостей, присутствие в лимфатических узлах большого количества палочковидных микроорганизмов. Заболевание встречается редко. Болезнью Уиппла страдают преимущественно в возрасте после 40-50 лет, при этом установлено, что мужчины болеют в 8 раз чаще женщин [2, 4].

Этиология и патогенез

За последние годы в понимании механизмов развития болезни Уиппла достигнуты большие успехи. Еще Уиппл обратил внимание на наличие в секционном материале пораженных лимфатических узлов и в макрофагах большого количества бактерий. Однако впоследствии многочисленные попытки выделить эти микробы из тканевых образцов для изучения оказались безуспешными. Только в 1991 г. R. Wilson et al. с помощью ПЦР из материалов инфицированных тканей больного выделили грамположительную бациллу, относящуюся к актиномицетам, которую назвали Tropheryma whippelii – в честь ученого, впервые описавшего это заболевание [4, 19]. Вторым важным достижением было то, что Tropheryma whippelii была культивирована в клеточной среде человеческих фагоцитов, дезактивированных интерлейкином (ИЛ-4, ИЛ-10) и дексаметазоном [4]. В то же время редкость данной патологии, отсутствие описанных случаев прямой передачи ее от одного человека к другому, вероятно могут объясняться особенностями иммунологических факторов, способствующих повышенной восприимчивости организма к микробному возбудителю. Это может быть связано с тем, что при болезни Уиппла нарушен клеточный иммунитет – уменьшено количество Т-лимфоцитов и снижена активность лимфоцитарной реакции на митогены. Может иметь значение генетическая предрасположенность, т. к. установлено, что болезнь Уиппла часто ассоциируется с антигеном гистосовместимости НLA B27. Накопление большого количества микроорганизмов в макрофагах свидетельствует о том, что эти клетки сохраняют способность к фагоцитозу, но утрачивают способность к лизису микробов. В ответ на микробную инвазию в пораженных органах развиваются реактивные изменения, вследствие чего появляются клинические признаки заболевания. Инфильтрация измененными макрофагами собственного слоя слизистой оболочки тонкой кишки влечет за собой нарушение интестинальной абсорбции и возможно, ресинтеза жиров. Нарушению транспорта нутриентов способствует также поражение лимфатических узлов. Изменения липидного обмена при болезни Уиппла могут быть обусловлены дефектом всасывания липидов из-за блокады лимфатических путей или собственно «липодистрофией» инфекционного происхождения [2, 13, 19, 20].

Патологическая анатомия

Стенка тонкой кишки уплотнена и растянута, слизистая оболочка имеет зернистую поверхность, ворсинки утолщены и укорочены. Увеличены мезентериальные лимфатические узлы, утолщена брыжейка. При гистологическом исследовании в собственном слое тонкой кишки обнаруживают специфические макрофаги с пенистой протоплазмой и особыми включениями в виде зерен (тельца Смераки). «Пенистые» макрофаги встречаются не только в тонкой кишке, но и в серозных оболочках, лимфатических узлах, синовиальной оболочке суставов. В лимфатических узлах и брыжейке образуются гранулы с полостями, заполненными жиром [2, 4].

Клиника

Болезнь Уиппла характеризуется полисистемностью поражений. В клиническом ее течении выделяют несколько стадий. В первой стадии развиваются интермиттирующий полиартрит и лихорадка, во второй появляются кишечные симптомы с признаками тяжелого синдрома мальабсорбции, прогрессирующим истощением и тяжелыми метаболическими нарушениями. В третьей стадии присоединяются кардиальные, легочные, неврологические и другие системные проявления [2, 4, 5]. Классическими симптомами являются диарея с развитием синдрома мальабсорбции, болевой абдоминальный синдром, полиартрит, лихорадка, полисерозиты, снижение массы тела, лимфаденопатия. К наиболее ранним внекишечным проявлениям относятся артралгии, которые наблюдаются в 75% случаев и могут на несколько лет предшествовать кишечным поражениям. Больных беспокоит боль в крупных и мелких суставах, реже наблюдаются покраснение и припухлость суставов, болезненность при пальпации. У многих больных боль в суставах не сопровождается их изменением. Следует отметить, что в отличие от ревматоидного артрита для болезни Уиппла не характерна постоянная деформация суставов. Могут встречаться миалгия, миозит [1, 3-5, 13].

Более чем у половины больных наблюдаются повышение температуры тела и озноб. Нередко развивается лимфаденопатия: определяются группы увеличенных, подвижных, безболезненных лимфатических узлов.

Гастроинтестинальные проявления обычно развиваются позднее. Они обусловлены атрофией слизистой оболочки тонкой кишки с деформацией ворсинок, изменением ультраструктуры каемчатых клеток эпителия с нарушением пристеночного пищеварения. Вследствие накопления в кишечнике нерасщепленных пищевых веществ повышается осмотическое давление, возникает диарея, на которую в основном жалуются больные. Стул от 5 до 15 раз в сутки, водянистый или полуоформленный, часто стремительный, обильный, зловонный. Нередко наблюдается стеаторея. Прогрессирующий синдром мальабсорбции влечет за собой развитие трофических расстройств, потерю массы тела, гиповитаминозы, электролитные нарушения, появление анемии, гипоонкотических отеков. Кишечные кровотечения при болезни Уиппла редки. В то же время примесь крови в кале в отдельных случаях может быть связана с гипокоагуляцией в результате гипопротеинемии, вызванной нарушением всасывания витамина К [1, 2, 19, 20].

У многих больных отмечаются признаки, сходные с болезнью Аддисона – артериальная гипертензия, усиленная пигментация кожи, истощение, анорексия, тошнота, рвота, общая слабость.

Сердечно-сосудистая патология при болезни Уиппла наблюдается у 20-25% пациентов и может быть связана с поражением всех оболочек сердца. Описаны инфекционный эндокардит с поражением аортального и митрального клапанов и отрицательным результатом гемокультуры, миокардит, бессимптомный перикардит, панартериит с изменением коронарных артерий [2].

Наиболее частыми симптомами поражения центральной нервной системы (у 10-50% пациентов) являются деменция, супрануклеарная офтальмоплегия, миоклония. У больных могут наблюдаться повышенная агрессивность, нарушения сна, потеря памяти. Могут наблюдаться увеиты, ириты, иридоциклиты [2].

Поражение органов дыхания может сопровождаться хроническим кашлем (у 20-25% пациентов), связанным с рецидивирующим трахеобронхитом, плевритом.

Диагностика

При объективном исследовании больные резко истощены, адинамичны, кожа иногда пигментирована, имеет серо-коричневый оттенок. В поздних стадиях появляются гипоонкотические отеки. Нередко пальпируются увеличенные лимфатические узлы. У отдельных больных бывает экссудативный плеврит или бессимптомный перикардит, который выявляют только при эхокардиографии. Могут выслушиваться сердечные шумы при эндокардите. Часто обнаруживают гипотонию как проявление вторичного аддисонизма. Живот обычно диффузно напряжен. Селезенка и печень иногда умеренно увеличены. Возникновение разнообразных внекишечных проявлений (зачастую задолго до развития кишечной симптоматики) значительно затрудняет постановку диагноза болезни Уиппла.

При лабораторном исследовании выявляют стеаторею (потеря жира с калом может достигать 50 г в сутки), нарушения всасывания Д-ксилозы. К лабораторным признакам синдрома мальабсорбции относятся гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, снижение в крови концентрации калия, кальция, магния, железа. Часто наблюдается гипохромная микроцитарная анемия, но при дефиците фолиевой кислоты анемия приобретает смешанный характер. Уровень гемоглобина снижен, может быть повышено количество лейкоцитов и тромбоцитов, СОЭ.

Специфических эндоскопических признаков болезни Уиппла нет. Могут наблюдаться гиперемия и отечность слизистой оболочки тонкой кишки, неровный рельеф из-за наличия возвышающихся образований светло-желтого цвета.

Рентгенологические признаки также неспецифичны: грубый рельеф слизистой оболочки тонкой кишки, грубые дефекты наполнения вследствие вдавления за счет увеличенных мезентериальных лимфатических узлов. Для болезни Уиппла характерно уменьшение изменений рентгенологической картины в дистальном направлении. Рентгенологическая компьютерная томография, ультразвуковое исследование позволяют выявить увеличенные забрюшинные, медиастинальные лимфатические узлы, асцит, плевральный или перикардиальный выпот.

Поскольку клинические, рентгенологические и лабораторные признаки неспецифичны, окончательная постановка диагноза болезни Уиппла возможна только при получении результатов гистопатологического, электронно-микроскопического, иммуноцитохимического исследований биоптатов слизистой оболочки тонкой и дистальных отделов двенадцатиперстной кишок и проведении полимеразной цепной реакции для выявления Tropheryma whippelii. Типичными морфологическими признаками болезни Уиппла при световой микроскопии являются внутриклеточное и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки и в брыжеечных лимфатических сосудах, а также их расширение, инфильтрация собственного слоя слизистой оболочки тонкой кишки «пенистыми» макрофагами, содержащими гранулы с PAS-положительной реакцией, наличие в слизистой оболочке грамположительных бацилл. При электронной микроскопии в слизистой оболочке выявляют большое количество микроорганизмов Tropheryma whippelii с трехслойной мембраной. Эти бактерии обычно исчезают через 4-8 недель лечения, пенистые макрофаги исчезают позже – в течение года [2, 4].

Дифференциальный диагноз следует проводить с лимфомой тонкой кишки, болезнью Крона, глютеновой энтеропатией, туберкулезом кишечника, общей вариабельной гипогаммаглобулинемией, которые клинически также сопровождаются диареей и синдромом мальабсорбции [3].

Лечение

До применения антибактериальной терапии все случаи болезни Уиппла заканчивались летальным исходом. После установления этиологической роли инфекционного фактора при этом заболевании в лечебный комплекс обязательно включают антибактериальные препараты. Предпочтение отдают бензилпенициллину (1,2 млн. ЕД.) и стрептомицину (1,0 г в сутки). Препарат вводят парентерально в течение 2 недель. Впоследствии назначают триметоприм (160 мг) и сульфаметоксазол (800 мг), бисептол, ко-тримоксазол 2 раза в сутки в течение 1-2 лет до получения отрицательного результата ПЦР и исчезновения Tropheryma whippelii в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки. Эти препараты особенно показаны при церебральных поражениях, поскольку проникают через гематоэнцефалический барьер. Параллельно рекомендуют назначать препараты фолиевой кислоты, поскольку такое лечение может осложняться ее дефицитом. При тяжелом течении заболевания в сочетании с оппортунистическими инфекциями назначают комбинацию ампициллина (2 г 3 раза в день) и цефтриаксона (2 г в сутки внутривенно в течение 21 суток) с последующим применением офлоксацина (200 мг в сутки) и ко-тримоксазола. Для лечения болезни Уиппла используют также препараты тетрациклинового ряда (тетрациклин – по 2 г в сутки, доксициклин – по 200 мг в сутки) в течение 2-5 месяцев ежедневно, затем в течение 9 месяцев – через сутки (интермиттирующая терапия). Следует помнить, что препараты тетрациклинового ряда не проходят через гематоэнцефалический барьер, поэтому при поражении нервной системы они неэффективны. Наряду с антибактериальной терапией назначают диетотерапию, внутривенное введение электролитов, витаминов, назначают микроэлементы, препараты железа, антидиарейные средства [2]. При своевременном и активном лечении прогноз при болезни Уиппла благоприятный.