Роль пробиотиков в профилактике и лечении заболеваний у детей

Роль пробиотиков в профилактике и лечении заболеваний у детей

С древних времен в медицине использовались препараты, содержащие нормальную микрофлору. Еще в 1907 году. Мечников писал, что многочисленные ассоциации микробов, которые заселяют кишечник, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека. Он доказал, что кожа и слизистые оболочки покрыты биопленкой, которая содержит сотни видов микробов. В 1908 году за серию работ в этом направлении И. Мечников получил Нобелевскую премию.

С.Л. Няньковський, Львовский национальный медицинский университет им. Даниила Галицкого; Х. Шаєвська, Варшавский медицинский университет, отдел детской гастроэнтерологии и вскармливания, Польша. Заричанський, Воеводский медицинский центр, Ополе, Польша

В 1965 году D. M. Lilly и R. H. Stilwell предложили термин «пробиотик», которым пользуются для названия фармакологических препаратов или биологически активных добавок (БАД), содержащие культуру нормальной микрофлоры человека и положительно влияют на микробный состав кишечника и организм хозяина [1]. Однако пробиотический эффект наблюдается и при применении неживых бактерий или их ДНК [2]. Более того, термин «пробиотик» в западной медицинской литературе все чаще определяется как «препарат микробных клеток или их компонентов с полезным влиянием на здоровье и самочувствие хозяина» [3].
На сегодня создано большое количество фармакологических препаратов и БАД, содержащих представителей нормальной микрофлоры человека. Чаще всего используют различные штаммы лакто – и бифидобактерии, непатогенные штаммы кишечной палочки и энтерококков. Помимо использования уже известных штаммов, ведущие компании занимаются разработкой собственных штаммов бактерий, которые позже патентуют и производят по лицензиям. Ведущую позицию в мире занимает Lactobacillus GG, которую вывели два бостонских исследователи – Шервуд Горбаш и Барри Голдин. Она называется по первым буквам их фамилий [4].
В течение последних десятилетий было изучено большое количество микроорганизмов, которые могли бы применяться в повседневной медицинской практике в составе пробиотических препаратов и продуктов питания, однако только некоторые из них сегодня официально определены как пробиотики. Главным критерием пригодности штамма и препарата является пробиотический эффект, который должен быть доказан в слепых плацебо контролируемых исследованиях. Этот экзамен прошли Lactobacillus GG, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum, B. bifidum, Strepto- (Entero-)coccus faecium SF68, S. termophilus, Saccharomyces boulardii.Пробиотик с минимальными потерями должен преодолеть верхние отделы пищеварительного тракта, поэтому часто возникает необходимость размещения его в рН-чувствительной капсуле или в лиофилизации [5].
Для того чтобы пробиотические препараты положительно влияли на организм хозяина, они должны колонизировать толстый кишечник, в том числе и его пристеночный (індигенний) слой. Высококачественные коммерческие продукты, такие как кефир, содержат микроорганизмы L. bulgaricus и Streptococcus thermophilus, которые имеют благоприятный эффект, но являются транзитными и не заселяют кишок.
Флора кишечника существенно влияет на состояние здоровья своего хозяина. В многочисленных исследованиях доказано, что меньшее количество гастроинтестинальных и других заболеваний у детей, находящихся на естественном вскармливании, связано с особенностями флоры кишечника [4, 6].Lactobacillus и Bifidobacterium подавляют рост патогенных микроорганизмов с помощью продукции молочной, уксусної и других органических кислот (с закономерным снижением полостного рН кишок), перекиси водорода, спирта и лизоцима, продуктов со значительной антибиотической активностью, интерферонов, интерлейкина-1, в то время как искусственное питание способствует продукции пропионата, бутирата и установлению рН, близкого к нейтральному. Более того, Lactobacillus и Bifidobacterium конкурируют с потенциальными патогенными бактериями за пищевые вещества и места эпителиальной адгезии.Нормальная кишечная флора способствует восстановлению энергии посредством ферментации углеводов, участвует в обмене азота, благоприятно влияет на развитие и регенерацию слизистой оболочки, всасывание воды и пищевых веществ [7]. Беспрекословно доказано, что микрофлора кишечника влияет на физиологические процессы слизистой оболочки в, барьерную функцию, системный иммунный и воспалительный ответ [8]. Рост интереса к микробной флоры кишечника и ее влияния на организм человека привели к появлению различных рекомендаций по коррекции биоценоза кишечника с применением пробиотиков, нерастворимых пищевых волокон и пребиотиков [4].
Комитет ООН по продовольственным вопросам и сельскому производству (FAO) совместно с Всемирной организацией здравоохранения (WHO) опубликовали совместное заключение Экспертного комитета по оценке здоровья и пищевых качеств пробиотиков в еде, включая сухое молоко с живыми лактобактериями, в котором определили, что основные штаммы пробиотиков первично принадлежат к двух генераций: Lactobacillus и Bifidobacterium, которые должны выжить при прохождении через пищеварительную систему и размножиться в толстом кишечнике [4].Было определено, что все штаммы пробиотиков должны быть названы согласно с Интернациональным Кодом, внесенные в интернациональной коллекции штаммов и их идентификация должна осуществляться с помощью фенотипических тестов и генетическими методами определения ДНК и 16ѕРНК. Культуры штаммов рекомендовали хранить в соответствующих условиях, периодически проводить их идентификацию и пробиотические свойства. Было отмечено, что тестирование in vitro не может прогнозировать пробіотичну активность штаммов в организме человека, поэтому ее надо определять в клинических исследованиях в соответствии с принятыми стандартами.Положительный эффект должен быть соотнесен с дозировкой, длительностью использования каждого продукта или штамма [4]. Анализ безопасности должен включать определение возможности передачи антибактериальной или медикаментозной резистентности, свойственной некоторым пробіотичним микроорганизмам.Экспертная группа дополнительно рекомендовала, чтобы сухое молоко и детские молочные смеси, которые содержат живые лактобактерии, сохраняли адекватное количество жизнеспособных пробиотических бактерий со стабильными пробиотическими свойствами на протяжении всего срока хранения, чтобы на этикетке молочных смесей были указаны спецификации микробных штаммов и пропорции жизнеспособных микроорганизмов [4]. Утверждения относительно их полезных свойств должны быть научно обоснованными.Позже опубликованное «Руководство по оценке пробиотиков» дополнительно подчеркнуло необходимость оценки их безопасности, риска инфицирования людей со скомпрометированной иммунной системой, риска развития эндокардита [10]. В свою очередь Французское агентство пищевой безопасности (AFFSA) определила основные принципы безопасного применения пробиотиков у маленьких детей, исключив генетически модифицированные и нежизнеспособные микроорганизмы из формулировки «пробиотик».
В 2004 году Комитет по питанию Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) сделал систематический обзор клинических исследований использование диетических продуктов, которые содержат пробиотики, для использования у детей раннего возраста. Для этого были использованы три базы данных (MEDLINE, EMBASE, Cochrane Controlled Trials Register), проанализированы рандомизированные контролируемые исследования использования молочных смесей, специальных и лечебных медицинских продуктов, которые обогащены пробиотическими бактериями [4].
В этом обзоре во внимание было взято 6 основных клинических исследований: четыре по применению молочных смесей и два – лечебных пищевых продуктов. Когда до этих исследований применили Jadad’s критерии качества [12], то определили, что только одно исследование соответствовало всем необходимым критериям.
По данным одного высококачественного двойного слепого рандомизированного клинического исследования 55 детей в возрасте от 5 до 24 месяцев с постоянным медицинским наблюдением, которое было проведено в развитых странах, доказано, что применение детских смесей, обогащенных пробиотиками – Bifidobacterium lactis, в количестве 1,9 г 108 КОЕ/г сухой смеси (которые имели формальное название Bifidobacterium bifidus) и Streptococcus thermophilus (0,14 ґ 108 КОЕ/г сухой смеси), уменьшало распространенность нозокоміальної диареи у детей по сравнению с плацебо (7 против 31%). Достоверно уменьшался при использовании такой смеси и риск ротавирусного гастроэнтерита, диареи [4].
Проанализированы результаты двух меньших исследований у детей с атопическими диатезами и аллергией к коровьему молоку при искусственном и грудном вскармливании [13, 14]. В первом исследовании (n = 27) определено, что применение в течение месяца существенно волосы смесей, обогащенных Lactobacillus GG (5 ґ 108 КОЕ/г смеси), достоверно уменьшает интенсивность клинических симптомов дерматита по шкале SCORAD на фоне значительного уменьшения уровня еозинофільного протеина Х в моче по сравнению с плацебо (подобные смеси, но не обогащенные пробиотиками).
Во втором исследовании (n = 27) детей с атопической экземой, которые до начала исследования находились на грудном вскармливании, доказано клиническую эффективность применения волосы существенно смесей, обогащенных Lactobacillus GG (3 ґ 108 КОЕ/г) или Bifidobacterium lactis Bb 12 (1 ґ 109 КОЕ/г), по сравнению с такими же смесями без пробиотиков. После 2 месяцев использования смесей было отмечено достоверное уменьшение симптомов по шкале SCORAD по сравнению с плацебо у 9 из 9 пациентов, которые получали смеси, обогащенные Lactobacillus GG, у 9 из 9 пациентов, которые получали смеси, обогащенные Bifidobacterium lactis Bb, и у 4 из 9 пациентов, которые получали смеси без пробиотиков [4].
В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, в котором приняли участие 62 беременные и матери с детьми высокого риска развития атопического заболевания, было показано, что назначение Lactobacillus GG и Bifidobacterium lactis Bb 12 беременным и матерям, которые кормят грудью, значительно снижает риск развития у ребенка атопических заболеваний в течение первых 2 лет жизни. При этом у женщин, получавших пробиотики во время беременности и лактации, отмечалось увеличение уровня противовоспалительного цитокина TGF-b в молоке [15].
Исследование, проведенное T. Pessi и др. (2000), также показало, что назначение Lactobacillus GG в течение месяца детям с атопическим дерматитом приводило к улучшению клинической картины и увеличение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в сыворотке больных [16].
В другом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании, которое было проведено в Финляндии, определено, что назначение беременной Lactobacillus GG от 2 до 4 недель до родов и ребенку в течение 6 месяцев после ее рождения в значительной мере уменьшает количество и распространенность атопической экземы у детей в возрасте 2 и 4 лет [4]. В последующем двойном слепом исследовании был доказан положительный эффект приема в течение 6 недель Lactobacillus GG 19070-2 и Lactobacillus reuteri DSM 122 460 детьми от 1 до 13 лет при лечении атопического дерматита [4].
Во время двойного слепого исследования, которое было проведено на здоровых взрослых добровольцах и больных с невосприимчивостью к молока, доказано, что после употребления молока, которое содержало культуру Lactobacillus GG (ATCC53103), наблюдалось снижение избыточной экспрессии рецепторов к CR1, Fc-gamma R1, Fc-alpha R на нейтрофилах и CR1, CR3 и Fc-alpha R на моноцитах больных. У здоровых добровольцев потребления молока, которое содержало Lactobacillus GG, приводило к активации экспрессии этих рецепторов.Таким образом, было определено, что Lactobacillus GG имеет иммуномодулирующее влияние на функциональную активность фагоцитов как у здоровых людей, так и у пациентов с невосприимчивостью к молока [17].
Тщательный анализ двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследований эффективности пробиотиков при острой инфекционной диарее у детей был проведен в систематическом обзоре Х. Шаєвської и Й. Мруковіча (2001). Авторы этой работы отметили, что пробиотики снижают тяжесть и продолжительность инфекционной диареи у детей, особенно в случаях ротавирусной инфекции. Наибольший лечебный эффект наблюдался при назначении Lactobacillus GG [18].
Существует значительное количество публикаций по использованию различных форм пробиотиков для лечения и профилактики заболеваний у детей, однако большинство из них не связаны с рандомизированными (случайными) клиническими исследованиями.
Лучше всего изучено и документировано терапевтический эффект отдельных пробиотических штаммов при острых инфекционных гастроэнтеритах, подытожены в двух систематических обзорах [18, 19]. Существенный или умеренный положительный эффект был отмечен при лечении диареи, вызванной ротавірусами и другими вирусами, который зависел от штаммов и дозы пробиотиков; меньший эффект – при бактериальных диареях. Положительный эффект в большинстве случаев был указан, когда лечение пробиотиками начинали с самого начала заболеваний.
В отдельных работах доказано, что закваска Saccharomyces boulardii и Lactobacillus GG, которые использовались у пациентов при лечении антибиотиками, существенно снижает риск диареи, ассоциированной с антибиотикотерапией [4, 20]. Однако подавляющее число таких исследований была выполнена у взрослых. Относительно детей, то в двух слепых вдвойне контролируемых рандомизированных исследованиях был определен умеренный профилактический эффект применения Lactobacillus rhamnosus GG при профилактике антибиотико-ассоциированных диарей у детей [21, 22].В одном из них, которое было проведено в Южной Дакоте США, приняли участие 202 пациента в возрасте от 6 месяцев до 10 лет, которым назначили 10-дневный курс антибактериальной терапии, в связи с различными воспалительными заболеваниями. На фоне приема антибиотиков 93 ребенка дополнительно получали Lactobacillus GG, другие – плацебо. У детей, получавших антибиотики и Lactobacillus GG, достоверно снижалась частота возникновения и длительность диареи, каловые массы были более плотными, уменьшалась частота дефекаций [22].
В двух других исследованиях определен положительный профилактический эффект предупреждения нозокоміальної диареи при применении пробиотиков Bifidobacterium bifidum с Streptococcus thermophilus и Lactobacillus GG [23].
Умеренный клинический эффект отмечен в клинических исследованиях при использовании Lactobacillus rhamnosus GG в странах, имеющих высокий риск диарейных заболеваний [4]. В группах детей, получавших Lactobacillus GG, отмечено уменьшение тяжести диарейных заболеваний.
Некоторые исследования показали, что при использовании молочных смесей, обогащенных Lactobacillus rhamnosus GG, определяется более легкое течение респираторных заболеваний, уменьшается частота применения антибиотиков. В двойном слепом исследовании, которое было проведено в 18 детских центрах Хельсинки, определено, что назначение детям молока, обогащенного Lactobacillus GG, позволило сократить количество и тяжесть эпизодов респираторной инфекции [4].
В ряде исследований определено достоверное уменьшение риска кариеса зубов у детей, получавших Lactobacillus GG, что является более физиологичным методом профилактики кариеса [24].
В открытом исследовании эффективности применения Lactobacillus GG при болезни Крона замечено, что Lactobacillus GG уменьшают кишечную проницаемость и активность заболевания [25]. Было выяснено, что при назначении детям Lactobacillus GG в дозе 1010 КОЕ дважды в день в течение 6 месяцев происходило значительное улучшение состояния слизистой оболочки толстых кишок.
Ряд интересных исследований было проведено на взрослых пациентах. H. Fang и др. (2000) изучали влияние различных штаммов лактобактерий на гуморальный и иммунный ответ по сравнению с плацебо. 30 здоровых волонтеров были распределены на три группы. В первой – в течение 7 дней назначали препарат, содержащий Lactobacillus GG, во второй – Lactococcus lactis, в третьей – плацебо. С целью имитации острой кишечной инфекции на 1, 3 и 5-й день наряду с лактобактериями и плацебо предназначалась атенуйована сальмонельозна вакцина.Все пациенты хорошо переносили вакцину, при этом значительное увеличение уровня специфического сывороточного Ig A наблюдалось только в группе, получавшей Lactobacillus GG [26].
В научных исследованиях была показана эффективность лакто – и бифидобактерий при лечении гастритов, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (HP). Так, назначение больным, инфицированным НР, Lactobacillus GG в течение 2 недель в комплексе с антибактериальной терапией позволило значительно снизить количество побочных эффектов антибактериальной терапии, таких как тошнота, диарея, нарушение вкуса [27].Положительный эффект пробиотиков при эрадикации НР связан с антагонистической активности представителей нормальной микрофлоры кишечника по отношению к НР вследствие общей с НР гліколіпідною специфичностью, способности к продукции молочной кислоты и выделению антибіотикоподібних веществ.
Определено, что применение пробиотиков, содержащих Lactobacillus GG, может также снижать частоту повреждений слизистой оболочки желудка, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе индометацином [28].
Существенное внимание обращают на аспекты безопасности применения пробиотиков [4]. Хотя пробиотики, которые использовались в клинических исследованиях, описаны как безопасны и имели хорошо восприятие (толерантность), однако есть мнения, что эти утверждения нуждаются в дополнительной оценке. В последние годы некоторые микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, были выделены от пациентов с ендокардитами, бактериемией или локальной инфекцией [29]. Почти все пациенты в этих случаях имели причины, которые обуславливали развитие инфекции, например структурный дефект сердца – при эндокардите, постоянный катетер – при сепсисе.В большинстве случаев инфекции микроорганизм был представителем собственной микрофлоры пациента. В докладе ученых из Финляндии было отмечено, что дополнительное использование Lactobacillus GG с едой не вызывало увеличения частоты лактобацилярної бактериемии среди всех случаев бактеріємій [30]. Не было описано бактеріємій, связанных с энтеральным назначением пробиотиков у новорожденных и детей раннего возраста, хотя теоретический риск имеет место. Это дает возможность сделать вывод, что пробиотики, которые изучались в клинических исследованиях, могут считаться безопасными.Однако мониторинг возможных побочных эффектов, таких как развитие инфекции в группах высокого риска, является необходимым [4].
В своем заключении ESPGHAN признает существование доказательств того, что некоторые пробиотические препараты имеют положительное влияние на состояние здоровья и самочувствие человека. Считается доказанной эффективность пробиотиков в отношении уменьшения тяжести диареи, многообещающий эффект полученный in vitro и на животных по улучшению пищеварения и иммунных функций, определенный эффект по профилактике и лечению атопических дерматитов. Учитывая потенциально полезное влияние на здоровье детей некоторых пробиотиков, в первую очередь лактобактерий, использование их в медицинской практике можно считать целесообразным.